Neue Ergebnisse der Phase-III-GLOW-Studie zur Behandlung mit IMBRUVICA® (Ibrutinib) plus Venetoclax über einen festen Zeitraum zeigen robuste Wirksamkeit und anhaltendes Ansprechen bei älteren, gebrechlichen Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie


Nach einer Nachbeobachtungszeit von fast vier Jahren reduzierte IMBRUVICA® (ibrutinib) + venetoclax, das ausschließlich oral verabreicht wird, das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 79 Prozent und zeigte einen Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) gegenüber der Chemoimmuntherapie1

BEERSE (Belgien), Dec. 15, 2022 (GLOBE NEWSWIRE) -- Die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson haben heute neue Vier-Jahres-Nachbeobachtungsergebnisse der Phase-III-Studie GLOW (Abstract Nr. 93) bekanntgegeben1, die zeigen, dass eine Behandlung mit IMBRUVICA® (ibrutinib) + venetoclax (I+V) über einen festen Zeitraum das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes bei älteren und/oder gebrechlichen Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im Vergleich zu Patienten, die mit chlorambucil plus obinutuzumab (Clb+O) behandelt wurden, um 79 Prozent reduziert.1 Diese Ergebnisse wurden in einer mündlichen Präsentation auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans (USA) vorgestellt.1

Die CLL ist die häufigste Form der Leukämie in der westlichen Welt und derzeit nicht heilbar.2,3 Zwar hat sich die Behandlungslandschaft seit dem Aufkommen zielgerichteter Wirkstoffe erheblich weiterentwickelt,4 doch besteht nach wie vor ein erheblicher ungedeckter Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, einschließlich Therapien über einen festen Zeitraum.5

„Die Ergebnisse der GLOW-Studie zeigen das Potenzial von I+V mit fester Dosierung als zusätzliche Behandlungsoption für ältere, gebrechliche Patienten mit CLL in der Erstlinienbehandlung, und diese Kombination mit fester Dosierung kann ein flexibles Schema für Patienten bieten, die einen zeitlich begrenzten Behandlungsansatz benötigen“, so Prüfarzt Dr. Carsten Niemann, M.D., Ph.D., Clinical Associate Professor und Principal Investigator am Rigshospitalet, Kopenhagen (Dänemark). „Diese erste rein orale Kombination über einen festen Zeitraum zeigt einen OS-Vorteil bei der Erstlinienbehandlung von CLL und ist eine innovative Option für Patienten.“

In der Studie zeigte die I+V-Therapie über einen festen Zeitraum eine robuste Wirksamkeit bei älteren und/oder gebrechlichen Erwachsenen mit zuvor unbehandeltem CLL, mit einem überlegenen und anhaltenden Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) bei vier Jahren Nachbeobachtungszeit.1 75 Prozent der Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, waren nach 3,5 Jahren noch am Leben und progressionsfrei.1 I+V zeigte bei dieser letzten Nachbeobachtung der Studie auch einen Vorteil beim OS gegenüber Clb+O.1 Explorative Analysen zeigten, dass die PFS-Raten nach der Behandlung bei I+V (n=106) höher waren als bei Clb+O (n=105), unabhängig vom Status der minimalen Resterkrankung (MRD) nach der Behandlung.1

„In der GLOW-Studie wurden zwei hochwirksame Blutkrebstherapien in einer neuartigen, rein oralen Kombination über einen festen Zeitraum kombiniert, die im Vergleich zu Chlorambucil plus Obinutuzumab bei der Erstlinienbehandlung von CLL ein überlegenes progressionsfreies Überleben und einen Vorteil beim Gesamtüberleben bietet“, so Dr. Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology bei Janssen-Cilag Limited. „Diese jüngsten, auf der Jahrestagung der ASH präsentierten Ergebnisse untermauern unser kontinuierliches Engagement für die Entwicklung von Innovationen, die nicht nur die Ergebnisse für die Patienten verbessern, sondern auch eine größere Flexibilität bieten, so dass die Ärzte die Möglichkeit haben, ibrutinib-basierte Therapien so zu gestalten, dass sie den Bedürfnissen und Präferenzen der Patienten am besten entsprechen.“

GLOW-Ergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46 Monaten verringerte I+V das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 79 Prozent gegenüber Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0,214; [95-Prozent-Konfidenzintervall [KI], 0,138 - 0,334]; p < 0,0001).1
  • I+V ist die erste Kombination mit fester Wirkdauer, die einen OS-Vorteil im Vergleich zu Clb+O bei der Erstlinienbehandlung von CLL zeigt (HR 0,487; [95-Prozent-KI, 0,262 - 0,907]; nominal p = 0,0205).1
  • Schätzungsweise 74,6 Prozent der zuvor unbehandelten älteren und/oder komorbiden Patienten waren nach 3,5 Jahren mit I+V-Behandlung noch am Leben und progressionsfrei, verglichen mit schätzungsweise 24,8 Prozent der Patienten in der Clb+O-Kohorte.1
    • Das PFS nach 3,5 Jahren war bei Patienten im I+V-Arm im Vergleich zum Clb+O-Arm sowohl bei CLL mit nicht mutiertem IGHV (uIGHV) als auch mit mutiertem IGHV (mIGHV) höher.1
    • Das PFS war in der I+V-Gruppe besser als in der Clb+O-Gruppe, unabhängig vom MRD-Status (≥ 10-4), gemessen drei Monate nach Behandlungsende.1
    • Zwei Jahre nach Behandlungsende betrug das geschätzte PFS ≥ 90 Prozent für Patienten mit mIGHV CLL, unabhängig vom MRD-Status, und für die 60 Prozent der Patienten mit uIGHV CLL, die uMRD erreichten.1
      • uIGHV ist ein wichtiger prognostischer und prädiktiver Faktor, der mit Hochrisiko-CLL in Verbindung gebracht wird und dazu beitragen kann, den Krankheitsverlauf vorherzusagen und Informationen für die Wahl der Behandlung zu liefern.6

Die aktualisierten Daten zeigten, dass das Sicherheitsprofil des I+V-Schemas mit den bekannten Sicherheitsprofilen von ibrutinib und venetoclax übereinstimmt.

„Ibrutinib hat dazu beigetragen, den Behandlungsstandard für Erwachsene mit CLL und anderen bösartigen B-Zell-Erkrankungen zu verändern, und diese Studie ergänzt die umfangreichen Belege für sein Potenzial, das Überleben von CLL-Patienten zu verbessern“, so Dr. Craig Tendler, M.D., Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Janssen Research & Development, LLC. „Wir bei Janssen haben uns verpflichtet, den ungedeckten Bedarf von CLL-Patienten durch kontinuierliche Investitionen in unser klinisches Entwicklungsprogramm mit ibrutinib zu decken.“

Neben den GLOW-Ergebnissen wurden auf dem ASH 2022 auch Daten aus der Phase-II-CAPTIVATE-Studie der MRD-Kohorte (PCYC-1142) (Abstract Nr. 92) vorgestellt, bei der für die ersten 15 Zyklen dasselbe I+V-Schema wie in der GLOW-Studie verwendet wurde.7 Nach den ersten 15 Zyklen wurden die Patienten mit bestätigter uMRD (n=86) randomisiert und erhielten entweder ibrutinib oder Placebo. Das krankheitsfreie Überleben drei Jahre nach der Randomisierung betrug 93 Prozent für ibrutinib und 85 Prozent für das Placebo. Die PFS-Raten vier Jahre nach Behandlungsbeginn lagen bei 95 Prozent bzw. 88 Prozent, die OS-Raten bei 98 Prozent bzw. 100 Prozent.7

Während des Dreijahreszeitraums nach der Randomisierung in CAPTIVATE traten in der Placebo-Gruppe keine neuen Vorhofflimmern-Ereignisse auf, und in beiden Gruppen traten keine neuen Blutungen dritten oder höheren Grades auf. Das Auftreten von Bluthochdruck, Arthralgie, Neutropenie und Durchfall war in der Placebo-Gruppe in diesem Zeitraum generell selten.7 In den letzten 12 Monaten der Nachbeobachtung traten in beiden Gruppen keine Todesfälle auf.7

Im August 2022 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für die erweiterte Anwendung von ibrutinib in Kombination mit venetoclax bei Erwachsenen mit zuvor unbehandelter CLL.8 Die Zulassung basiert auf den Phase-III-GLOW- und Phase-II-CAPTIVATE-Studien.

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Über die GLOW-Studie
Bei der Phase-III-GLOW-Studie (n=211; mittleres Alter 71 Jahre) handelt es sich um eine randomisierte, offene Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinientherapie mit I+V im Vergleich zu Clb+O bei älteren Patienten (≥6 5 Jahre) mit CLL/SLL oder Patienten im Alter von 18–64 Jahren mit einem CIRS-Score (Cumulative Illness Rating Scale) von mehr als sechs oder einer Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min ohne del(17p) oder bekannte TP53-Mutationen untersucht wurde.9 Die Patienten der Studie wurden randomisiert und erhielten entweder 3 Zyklen ibrutinib zu Beginn, gefolgt von 12 Zyklen I+V (n=106), oder 6 Zyklen Clb+O (n=105).9

Bei Patienten mit partiellem Ansprechen oder besser wurde die MRD im peripheren Blut (PB) mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) über clonoSEQ während der Behandlung und in Abständen von 3–6 Monaten nach der Behandlung untersucht.9 Die clonoSEQ-Daten wurden als Teil der CLL-Klonalitätsprüfung verwendet.9

Der primäre Endpunkt ist das PFS, das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet wird. Zu den sekundären Endpunkten der Studie gehören die MRD-Negativitätsrate, die vollständige Ansprechrate, die Gesamtansprechrate, das Überleben, die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zur nächsten Behandlung.9

Über die CAPTIVATE-Studie
Die Phase-II-CAPTIVATE-Studie untersuchte zuvor unbehandelte erwachsene CLL-Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger, einschließlich Patienten mit Hochrisikoerkrankung, in zwei Kohorten: einer MRD-gesteuerten Kohorte (n=164; mittleres Alter 58 Jahre) und einer Kohorte mit fester Behandlungsdauer (n=159; mittleres Alter 60 Jahre).10 Die Patienten in der MRD-Kohorte erhielten 3 Zyklen ibrutinib zu Beginn, gefolgt von 12 Zyklen I+V (oral verabreichtes ibrutinib [420 mg/d]; oral verabreichtes Venetoclax [5-wöchiger Anstieg auf 400 mg/d]).10 Patienten, die die strengen Zuweisungskriterien für eine bestätigte nicht nachweisbare MRD (uMRD) erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einem doppelblinden Placebo oder ibrutinib zugeteilt; Patienten ohne bestätigte uMRD wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer offenen Behandlung mit ibrutinib oder ibrutinib plus Venetoclax zugeteilt.10 Der primäre Endpunkt war die krankheitsfreie 1-Jahres-Überlebensrate in der Gruppe mit bestätigter uMRD.7

Über Ibrutinib
Ibrutinib ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Arzneimittel, das gemeinsam von Janssen Biotech, Inc. und Pharmacyclics LLC, einem Unternehmen von AbbVie, entwickelt und vermarktet wird.11 Ibrutinib blockiert das Protein Bruton-Tyrosinkinase (BTK), das von normalen und abnormen B-Zellen, einschließlich bestimmter Krebszellen, benötigt wird, um sich zu vermehren und auszubreiten.12 Durch die Blockierung von BTK kann ibrutinib dazu beitragen, abnorme B-Zellen aus ihrer nährstoffreichen Umgebung zu vertreiben und ihre Vermehrung zu hemmen.13

Ibrutinib ist in mehr als 100 Ländern zugelassen und wurde bereits bei mehr als 270.000 Patienten weltweit eingesetzt.14 Es gibt mehr als 50 vom Unternehmen gesponserte klinische Studien, darunter 18 Phase-III-Studien, in denen über 11 Jahre hinweg die Wirksamkeit und Sicherheit von ibrutinib untersucht wurde.11,15 Im Oktober 2021 wurde ibrutinib in die Model Lists of Essential Medicines (EML) der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen, die sich auf Medikamente bezieht, die globale Gesundheitsprioritäten betreffen und für alle verfügbar und erschwinglich sein sollten.16

Ibrutinib wurde erstmals 2014 von der Europäischen Kommission (EK) zugelassen. Zu den bisher zugelassenen Indikationen gehören:11

  • Als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab oder Venetoclax zur Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandelter CLL
  • Als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben
  • Als Einzelwirkstoff für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) Mantelzell-Lymphom (MCL)
  • Als Einzelwirkstoff zur Behandlung erwachsener Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder als Erstbehandlung für Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. In Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit WM

Weitere Informationen wie eine vollständige Liste der unerwünschten Ereignisse sowie Informationen über Dosierung und Verabreichung, Gegenanzeigen und andere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von ibrutinib finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Über die chronische lymphatische Leukämie
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist ein typischer, langsam wachsender Blutkrebs der weißen Blutkörperchen.17 Die Gesamtinzidenz der CLL liegt in Europa bei etwa 4,92 Fällen pro 100 000 Personen pro Jahr, wobei Männer etwa 1,5-mal häufiger betroffen sind als Frauen.18 Die CLL ist überwiegend eine Erkrankung älterer Menschen mit einem Durchschnittsalter von 72 Jahren bei der Diagnose.19

Zwar haben sich die Behandlungsergebnisse in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert, doch ist die Krankheit nach wie vor durch aufeinanderfolgende Episoden des Krankheitsverlaufs und die Notwendigkeit einer Therapie gekennzeichnet.4 Häufig werden den Patienten mehrere Therapielinien verschrieben, wenn sie einen Rückfall erleiden oder gegen die Behandlung resistent werden.20

Über die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson
Bei Janssen arbeiten wir an einer Zukunft, in der Krankheiten der Vergangenheit angehören. Wir sind die pharmazeutischen Unternehmen von Johnson & Johnson, die unermüdlich daran arbeiten, diese Zukunft für Patienten auf der ganzen Welt Wirklichkeit werden zu lassen, indem wir Krankheiten mit Wissenschaft bekämpfen, den Zugang zu Medikamenten mit Einfallsreichtum verbessern und Hoffnungslosigkeit mit Herz heilen. Wir konzentrieren uns auf die Bereiche der Medizin, in denen wir am meisten bewirken können: Herz-Kreislauf, Stoffwechsel und Netzhaut; Immunologie; Infektionskrankheiten und Impfstoffe; Neurowissenschaften; Onkologie; und Lungenhochdruck.

Mehr Informationen erhalten Sie unter www.janssen.com/EMEA. Folgen Sie uns auf www.twitter.com/janssenEMEA für unsere neuesten Nachrichten. Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag Limited und Janssen Research & Development, LLC sind Teil der Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson.

Dr. Niemann war als Berater für Janssen tätig; er wurde nicht für seine Medienarbeit bezahlt.

Warnhinweise zu zukunftsgerichteten Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält „zukunftsgerichtete Aussagen“ gemäß der Definition im Private Securities Litigation Reform Act von 1995 zu IMBRUVICA (ibrutinib). Die Leserinnen und Leser werden dazu angehalten, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Diese Aussagen beruhen auf aktuellen Erwartungen hinsichtlich zukünftiger Ereignisse. Sollten sich die zugrunde liegenden Annahmen als unzutreffend erweisen oder bekannte oder unbekannte Risiken oder Unwägbarkeiten eintreten, könnten die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von den Erwartungen und Prognosen von Janssen Research & Development, LLC, Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc, einer der anderen Janssen Pharmaceutical Companies und/oder Johnson & Johnson abweichen. Zu den Risiken und Unwägbarkeiten gehören unter anderem: Herausforderungen und Unwägbarkeiten, die mit der Produktforschung und -entwicklung verbunden sind, einschließlich der Ungewissheit des klinischen Erfolgs und des Erhalts behördlicher Genehmigungen; Ungewissheit des kommerziellen Erfolgs; Schwierigkeiten und Verzögerungen bei der Herstellung; Wettbewerb, einschließlich technologischer Fortschritte, neuer Produkte und Patente von Konkurrenten; Anfechtung von Patenten; Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit von Produkten, die zu Produktrückrufen oder behördlichen Maßnahmen führen; Änderungen im Verhalten und in den Ausgabenmustern von Käufern von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen geltender Gesetze und Vorschriften, einschließlich globaler Gesundheitsreformen; und Trends zur Kostendämpfung im Gesundheitswesen. Eine weitere Auflistung und Beschreibung dieser Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren finden Sie im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Formblatt 10-K für das am 2. Januar 2022 zu Ende gegangene Geschäftsjahr, einschließlich der Abschnitte mit der Überschrift „Warnhinweis zu zukunftsgerichteten Aussagen“ und „Punkt 1A Risikofaktoren“ und in den nachfolgenden Quartalsberichten von Johnson & Johnson auf Formblatt 10-Q und anderen Unterlagen, die bei der Securities and Exchange Commission eingereicht wurden. Kopien dieser Anmeldungen sind online unter www.sec.govwww.jnj.com verfügbar oder auf Anfrage bei Johnson & Johnson erhältlich. Weder die Janssen Pharmaceutical Companies noch Johnson & Johnson verpflichten sich, zukunftsgerichtete Aussagen aufgrund neuer Informationen oder zukünftiger Ereignisse oder Entwicklungen zu aktualisieren.

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Referenzen

1 Niemann C., et al. Residual Disease Kinetics Among Patients with High-Risk Factors Treated with First-Line Fixed-Duration Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) versus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O): the GLOW Study. 2022 American Society of Hematology Annual Meeting. 10. Dezember 2022.
2 Yao Y., et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022; 21: 4.
3 American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia. Verfügbar unter: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Letzter Zugriff: Dezember 2022.
4 Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.
5 Kater AP, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. N Eng J Med Evidence. 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006.
6 The Leukemia and Lymphoma Society. Chronic Lymphocytic Leukemia. White Plains, NY: The Leukemia and Lymphoma Society; 2014. Publikationsnummer PS34 40M.
7 Allen J., et al. Treatment Outcomes After Undetectable MRD With First-Line Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven): Fixed Duration Treatment (Placebo) Versus Continued Ibr With Up to 5 Years Median Follow-up in the CAPTIVATE Study. 2022 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. 10. Dezember 2022.
8 Janssen.com/emea. European Commission Approves IMBRUVICA® (ibrutinib) in a Fixed-Duration Combination Regimen for Adult Patients with Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL). Verfügbar unter: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/emea_glow_ec_approval_release_2022_0.pdf. Letzter Zugriff: Dezember 2022.
9 ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Ibrutinib Plus Venetoclax Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab for the First-line Treatment of Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) (GLOW). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03462719. Letzter Zugriff: Dezember 2022.
10 ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). Verfügbar unter: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Letzter Zugriff: Dezember 2022.
11 Imbruvica Summary of Product Characteristics, November 2022. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Letzter Zugriff: November 2022.
12  Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;4:4782.
13 de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.
14 Janssen Data on File (RF-241102). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. Juni 2022.
15 Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713
16 World Health Organisation. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Verfügbar unter: https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists. Letzter Zugriff: Dezember 2022.
17 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Verfügbar unter:
https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Letzter Zugriff: Dezember 2022.
18 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.
19 Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):23-33.
20 Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468.

CP-360951
Dezember 2022

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